Талассемия - хвороба, викликана гемоглобіном

Талассемия - це не одна, а група схожих хвороб, що передаються у спадок і викликаних порушеним синтезом білкової частини гемоглобіну. Захворювання дістається дитині з ймовірністю в 100%, якщо один з батьків містить змінений ген. Тому воно вважається найпоширенішою спадковою патологією.

Найбільше число випадків зареєстровано в країнах, розташованих на берегах Середземного моря, на африканському континенті, в Середній Азії, Індії. Серед населення Азербайджану кожен десятий має змінені гени.

Трохи історії

Хвороба була вперше описана в 1925 році американськими лікарями-педіатрами, які при лікуванні емігрантів з Італії виявили однакову клінічну картину у дітей з важким недокрів`ям, збільшенням печінки і селезінки, змінами кісток.

Потім з`явилися роботи, що описують більш легкий перебіг хвороби у дорослих пацієнтів. Термін «талассемия» запропонували в 1936 році. Дослівно він означає «хвороба морського узбережжя». Висловлена думка про зв`язок патогенезу захворювання з порушенням синтезу глобінових ланцюжків.

Чому руйнуються еритроцити?

Його структура складається з пігменту (гема), що включає залізо, і набору з двох пар білкових ланцюжків. Їх називають по типовому розташуванню амінокислот альфа- і бета-ланцюгами. При порушеному синтезі одного з типів поліпептидів накопичується інший вид.

В результаті руйнуються всі клітини еритроцитарного ряду (самі еритроцити і їх попередники), з них виходить гемоглобін. Недокрів`я (анемія) розвивається по гіпохромний типу. Це підтверджується низьким колірним показником.

«Винуватцями» руйнувань є гени, відповідальні за побудову білкової частини гемоглобіну. Їх мутація порушує здатність складати необхідний набір амінокислот в ланцюзі. Причину змін пов`язують зі збудником малярії - плазмодієм. Доведено його мутують здатності. Талассемия по території поширеності збігається з епідемічними зонами малярії.

Основні чотири ланцюжки білків, що зв`язують гем і впливають на еритроцити

Діти можуть отримати хвороба шляхом успадкування від батьків в двох видах:

• гомозиготном - ген-мутант передається від обох батьків;
• гетерозиготному - ген хвороби передається тільки від матері або батька, носієм може бути один з батьків.

Відповідно, називаються форми таласемії.

При гетерозиготному носійстві виділяють:

• «Німий» ген ( -th2);
• «Маніфестний» ген ( -th1).

різновиди захворювання

Всі види захворювання пов`язані з кисневою недостатністю, що настала внаслідок руйнування еритроцитів - єдиних клітин, що забезпечують газообмін в органах і тканинах.

Залежно від збою синтезу поліпептидного ланцюжка розрізняють:

• альфа-таласемії;
• бета-таласемії.

Найбільш поширена бета-таласемія. Вона характеризується надмірною накопиченням -ланцюжків глобіну.

Виявлено також рідкісні форми хвороби, які названі гамма і дельта-таласемією. До групи включені:

• деякі гемоглобінопатії;
• гомозиготна альфа-таласемія з водянкою плода;
• змішаний вид - і -таласемії, коли уражаються одночасно дельта- і бета-ланцюга.

Кожна форма має свої типові клінічні прояви і відмінності. Але в залежності від тяжкості перебігу прийнято виділяти:

• хронічну легку - люди доживають до старості;
• хронічну среднетяжелую - пацієнти не переживають дитячий вік;
• важку - дитина гине в період новонародженості.

Клінічні прояви великий таласемії

Симптоми талассемии залежать по клініці і часу прояви від виду генної мутації.

Велика таласемія (хвороба Кулі) розвивається при гомозиготною передачі від батьків. Її прояви помітні у дітей відразу після народження.

У новонародженого помічають:

• подовжений вгору череп ( «баштовий»);
• більш розвинену верхню щелепу;
• монголоїдний тип лицьового скелета.

Типова зовнішність і зміни структури кісток черепа використовуються в діагностиці

До 12-місячного віку проявляється:

• розширена носова перегородка, «приплющений» ніс;
• кісткові нарости на стопах;
• порушений прикус;
• жовтушність шкіри (у зв`язку з поразкою селезінки).

Кисневе голодування тканин призводить до органним порушень. При огляді відзначаються:

• збільшення печінки, край щільний на дотик (розвивається ранній цироз);
• виникнення серцевої недостатності (зайве залізо відкладається в міокарді і вражає скоротність серцевого м`яза);
• відставання у фізичному і розумовому розвитку від однолітків.

У малюка розвивається цукровий діабет через фиброзирования підшлункової залози і печінкова недостатність. У важких випадках він живе не більше одного року.

У старшому віці проявляються такі ускладнення:

• трофічні виразки на шкірі, викликані локальними порушеннями кровообігу;
• часті переломи кісток;
• повторні запалення в легенях;
• калькульознийхолецистит;
• кардіосклероз;
• сепсис при контакті з інфекцією;
• порушене статевого розвиток.

Клініка малої таласемії

Мала або гетерозиготна форма передається одним з батьків. Другий «здоровий» ген згладжує ушкодження. Симптоми талассемии можуть довго не проявлятися або викликати ознаки, спільні з іншими захворюваннями:

• слабкість, підвищену стомлюваність;
• головні болі;
• запаморочення.

При огляді звертається увага на наступне:

• блідість шкіри з жовтяничним відтінком;
• можливе збільшення печінки і селезінки.

У дитини з малою формою різко збільшена сприйнятливість до інфекцій, знижений імунітет. Дуже важко і часто протікають вірусні і кишкові інфекційні захворювання.

У дорослому стані у жінки при вагітності розвивається водянка плода (підвищення внутрішньочерепного тиску і скупчення рідини в шлуночках мозку). Ця патологія несумісна з життям дитини, в разі нормальних пологів веде до важких неврологічних і психічних відхилень.

Мінімальною -таласемією називають синдром Сільвестроні - Б`янко. Ця форма захворювання протікає практично безсимптомно, виявляється випадково в сім`ях з випадками талассемии.

діагностика

Діагностика талассемии повинна починатися з генетичної консультації подружжя перед зачаттям дитини. Під час вагітності при необхідності проводять аналіз амніотичної рідини. Вже на ранніх термінах в еритроцитах плода можна виявити характерні зміни.

Часом зовнішній огляд і з`ясування сімейного анамнезу дозволяють запідозрити хворобу у дитини без лабораторної діагностики.

В аналізі крові виявляють:

• зниження рівня гемоглобіну до 30-50 г / л при гомозиготному варіанті і до 90 -110 г / л при гетерозиготному;
• низький колірний показник (менше 0,5), який утворюється малим насиченням клітин гемоглобіном);
• зростання ретикулоцитів (попередників еритроцитів) до 4%.

При перегляді пофарбованого мазка під мікроскопом звертають увагу на наступне:

• наявність слабо забарвлених (гіпохромних) еритроцитів;
• зміна розмірів і форми червоних клітин, еритроцити набувають форми овалу, серпа, кулі.

Одна з характерних різновидів серповидних клітин - дрепаноціти.

Дрепаноціти утворюються при будь-яких гемоглобинопатиях, містять особливий різновид (S гемоглобін), який може в умовах низької концентрації утворювати полімери і змінювати форму оболонки клітини

Біохімічні тести показують порушений обмін заліза, як при гемолітичної анемії:

• високий рівень вільного білірубіну;
• підвищену концентрацію заліза в сироватці;
• знижену здатність до зв`язування заліза.

Дослідження особливостей гемоглобіну проводять за допомогою ацетат-целюлозної плівки. Подібний аналіз дозволяє визначити кількісний рівень фракцій. Гомозиготна бета-таласемія відрізняється збільшеним рівнем фетального гемоглобіну (в нормі він міститься у плода, а у дорослої людини всього до 1%), нездатного переносити кисень.

Використання методу полімеразної ланцюгової реакції дозволяє вивчити будову поліпептидних ланцюжків гемоглобіну.

Генетичний аналіз виявляє мутацію в одинадцятій парі хромосом при -таласемії, інші специфічні зміни, типові для інших форм.

Дослідження пунктату кісткового мозку проводиться для виявлення підвищеного вмісту незрілих еритроцитів у вигляді сидеробластов.

Рентгенологічне дослідження сприяє виявленню дефектів кісткової тканини:

• ділянок остеопорозу (зниженої щільності);
• збільшеної маси кісток черепа;
• смугастість на дрібних кістках кистей і стоп;
• на рентгенограмі черепа при великій формі -таласемії видно типове голчасті поразку окістя, яке називається симптомом «волохатого черепа».

Ультразвукове дослідження підтверджує збільшення печінки і селезінки, допомагає виявити камені в жовчовивідної системі.

Лабораторні дані більш чітко виражені при -таласемії. Інші форми хвороби не дають чіткої картини.

Захворювання, з якими необхідно проводити диференційну діагностику:

• залозодефіцитна анемія,
• серповидно-клітинна анемія,
• гемолітична аутоиммунная анемія,
• спадковий микросфероцитоз.

Генетична інтерпретація видів бета-таласемії

Вчені-генетики з`ясували цікаву закономірність: люди мають однакову мутацію генів, що відповідають за синтез гемоглобіну, але клініка і ступінь вираженості захворювання у них відрізняються.

Гени можуть перебувати в наступних станах:

• нормальні - характерні для здорової людини;
• пошкоджені частково - «працює» неповно, через що синтез поліпептидних ланцюгів недостатній;
• зруйновані повністю - синтез зупиняється.

За цією ознакою види таласемії ділять на:

• мінор - найлегша форма, пошкоджений тільки один ген, зовні людина виглядає здоровим, за аналізом крові можна припустити невелику анемію;
• інтермедіа - недолік бета-ланцюгів серйозно позначається на синтезі, еритроцити недорозвинені, недокрів`я виражено з явними ознаками, але організм ще може пристосуватися, тому відсутня необхідність в постійних переливань крові;
• майор - мутації піддалися всі гени, хворому необхідні постійні переливання крові за життєвими показаннями.

Генетичні різновиди альфа-таласемії

За охопленням мутацією генів, їх локусів (певних частин, відрізків), що відповідають за синтез альфа-ланцюжків поліпептидів, пропонується виділення декількох груп захворювання:

• мутація тільки в одному локусі - клінічних проявів немає;
• зміни двох (пари) локусів в одному або різних генах - аналіз крові показує зниження гемоглобіну, зменшення розміру еритроцитів;
• ураження трьох локусів - виражається в кисневої гіпоксії органів, збільшення селезінки, виникненні Н гемоглобинопатии, що утворюється гемоглобін нестійкий, розкладаючись, викликає гемолітична анемія;
• мутація всіх локусів - повністю припиняє синтез альфа-ланцюгів, при подібній ситуації відбувається внутрішньоутробна загибель плода або дитина помирає відразу після пологів.

Генетичні дослідження підтвердили також неоднакове значення пар генів, одна пара з двох є головною, а інша має другорядну роль. Клінічні прояви залежать від того, в якій парі відбулася мутація.

Пересадка кісткового мозку вважається найбільш результативним способом

проблеми терапії

Лікування талассемии залежить від тяжкості ураження еритропоезу, ступенем охоплення генів процесами мутації. В даний час застосовуються такі методи.

Дієтичний раціон спрямований на зниження всмоктування заліза в кишечнику, рекомендуються горіхи, какао, соя, чай.

Терапія доповнюється щоденним усуненням надлишків заліза за допомогою введення (хелатів - спеціальних комплексів, що підвищують дію ліки). Для зв`язування заліза призначається Десферал. Цей препарат попереджає сидероз (патологічний стан, викликане відкладенням в тканинах заліза), але на рівень гемоглобіну не впливає.

При виникненні різкого погіршення стану по аналогії з гемолітичними кризами показані глюкокортикоїди у великих дозах.

Спленектомія можлива при великих розмірах селезінки дітям після п`ятирічного віку. Найбільш оптимальний вік 8-10 років. Після видалення селезінки настає період поліпшення, але небезпечний ризик приєднання інфекції.

Для трансплантації необхідний донор, що співпадає по всім параметрам, найкраще з близьких родичів.

До симптоматичним засобам ставляться препарати гепатопротекторної дії, великі дози аскорбінки допомагають вивести надлишки заліза з організму.

Всі форми таласемії потребують препаратів з фолієвою кислотою і вітамінами групи В. На тлі приєдналася інфекції, при вагітності слід застосовувати фолієву кислоту у великих дозах, оскільки неефективне кровотворення при таласемії значно збільшує її споживання клітинами.

Чи можна попередити захворювання?

Талассемия вважається дотепер невиліковним захворюванням. До заходів попередження відносять допологову діагностику для вирішення питання про спадкування ознак, своєчасного переривання вагітності.

У пологовому будинку береться кров з п`яти для експрес-тесту

Народжений дитина з легким ступенем хвороби може прожити все життя без важких наслідків. Але гарантувати саме цю форму патології сучасна наука не може. Особливо слід подумати про доцільність дітонародження парам з гомозиготною спадковістю.

Методика дослідження клітин плоду під час вагітності (забір здійснюється шляхом проколу матки через черевну стінку) небезпечна можливим занесенням інфекції та передчасними пологами. Тому краще вирішувати проблеми в медико-генетичної консультації до планової вагітності.

Хворих з таласемією ведуть і спостерігають спільно гематологи, педіатри та терапевти.