Пароксизмальна нічна гемоглобінурія

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія - дуже рідкісне захворювання з групи гемолітичних анемій, не рахується успадковане. Купується протягом життя, хоча має генетичні основи. Суть патології - зміни в структурі клітин крові (найбільше еритроцитів), що призводять до дострокового руйнування їх оболонки і внутрисосудистому розпаду (гемолізу).

Поширеність становить близько 16 випадків на млн населення, а щорічна захворюваність дорівнює 1,3 на млн. Частіше хворіють особи у віці від 20 до 40 років, залежно від статі не виявлено.

У назву включені прізвища італійських дослідників і лікарів, які витратили роки на вивчення: хвороба Маркіафави-Мікеле, Штрюбінга-Маркіафави.

Що таке «гемоглобинурия», ніж вона викликана?

Гемоглобинурия - це симптом різних захворювань, що викликають розпад еритроцитів своїм впливом на мембрану, при цьому гемоглобін виходить з клітин і потрапляє в плазму.

У здорової людини його може бути не більше 5% від усього обсягу плазми крові. Підвищений рівень гемоглобіну в 20-25% спостерігається при вроджених порушеннях або гемоглобинопатиях ( -таласемії, руйнуванні червоних клітин при серповидно-клітинної анемії).

Причинами гемоглобінурії можуть стати:

• гостре інфекційне захворювання (грип);
• запалення легенів;
• травми;
• інтоксикація при отруєнні аніліновими барвниками, карболової кислотою, бертолетової сіллю;
• різке переохолодження;
• сильне і тривале фізичне напруження;
• хвороби крові;
• переливання разногруппной крові;
• великі опіки;
• встановлена роль придбаної мутації гена PIG-A.

Анілінові барвники широко використовуються в текстильній промисловості, оформленні батика, в службі хімчистки та фарбування, робота з ними вимагає обережності

Гемоглобінурії не буває без високого рівня гемоглобіну в крові (гемоглобінемії). Передранкові пароксизми пов`язані з фізіологічним зрушенням кислотно-лужної рівноваги в бік ацидозу саме в нічний час. Підвищений вміст продуктів розпаду ще більш сприяє закислення організму, посилення розпаду клітин крові.

патогенез порушень

Головні зміни при пароксизмальної нічний гемоглобинурии відбуваються на рівні комплементу. Він являє собою ланцюг біохімічних реакцій, що забезпечують вроджений імунітет.

Діючою речовиною вважається утворений мембранатакующій комплекс. Він містить близько 30 компонентів-регуляторів. Синтез складових комплементу залежить від сигналів, отриманих з нервової і ендокринної систем. У нормі він контролюється спеціальними білками, що не дозволяють руйнувати клітини хазяїна (людини).

При нічний гемоглобинурии цей процес втрачається. Руйнується ліпідний шар клітинної оболонки еритроцитів, що призводить до їх загибелі. Доведено підвищена чутливість мембрани еритроцитів до складових комплементу.

Комплемент необхідний для захисту клітин від інфекційних агентів і утилізації продуктів розпаду мікроорганізмів і власних пошкоджених клітин

Інші клітини крові (лейкоцити і тромбоцити) теж реагують виникненням дефектів в оболонці. На них не виявлено скупчення імуноглобулінів, що доводить відсутність механізму аутоаллергии і говорить на користь поразки загальної клітини-попередниці. Саме вона отримує генетичну інформацію (наказ) про руйнує дії.

Відсутній генетичний ділянку стовбурової клітини називають GPI-AP. Його недолік в клоні еритроцитів сприяє схильності гемолизу під впливом комплементу. Одночасно в організмі може існувати нормальний клон еритроцитів.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія проявляється, тільки якщо патологічний клон превалює над нормальним. Еритроцити з клону з частковим або повним відсутністю GPI-AP виявляються у пацієнтів методом проточної цитометрії. Важливо, що кількість патологічних клітин у хворих неоднаково.

Підвищений тромбоутворення при хворобі Маркіафави-Мікеле пов`язано зі стимуляцією згортання крові звільнилися при руйнуванні еритроцитів факторами.

форми захворювання

Класифікація клінічних форм враховує лабораторні дані і причинно-наслідковий зв`язок змін крові. Прийнято виділяти такі різновиди:

1. субклінічна - Лабораторних ознак гемолізу немає, тільки високочутливими методами можна виявити невелику кількість клітин з відсутністю GPI-AP. Клініка хвороби відсутній. Часто поєднується з апластичну анемію.
2. Класична - Є всі клінічні симптоми, протікає з періодичними загостреннями, крім еритроцитів уражаються лейкоцити і тромбоцити, лабораторно визначають ознаки гемолізу (зростання ретикулоцитів, сироваткового ферменту лактатдегідрогенази, білірубіну, при зниженому рівні гаптоглобина). Аномалій кровотворення в кістковому мозку не спостерігається.
3. Викликана недостатністю кістковомозкового кровотворення при різних захворюваннях - Передбачається супутня або перенесена патологія кісткового мозку з порушенням кровотворення (при апластичної анемії, мієлодиспластичний синдром). По аналізах і клініці виявляють все прояви гемолізу на тлі аномалій кістково-мозкового кровотворення.

Відповідно до іншої класифікації, пропонується виділяти:

• идиопатическую форму або власне пароксизмальную нічну гемоглобинурию;
• патологію у вигляді синдрому при різних захворюваннях;
• рідко спостерігається вид, зустрічається після гіпоплазії кісткового мозку.

Симптоми і клінічний перебіг

Захворювання може починатися як раптово (гостро), так і мати поступове хронічний перебіг. Періоди загострень називають гемолітичними кризами. Часто їм передують перенесена застуда, зв`язок з інфекцією, контакт з токсичними речовинами.

Основні симптоми пароксизмальної нічний гемоглобинурии включають:

• болю в животі;
• болю в грудній клітці різної інтенсивності і локалізації - болі різної локалізації пов`язані з тромбозом дрібних гілок артеріального русла і утворенням вогнищ ішемії у внутрішніх органах;
• ознаки анемії (слабкість, запаморочення, головний біль) - викликані підвищеним руйнуванням і недостатньою продукцією еритроцитів, крім того, дослідження вказують на дефіцит заліза і фолієвої кислоти в крові хворих;
• жовтушність шкіри та склер - показник виходу в кров прямого білірубіну, переробленого печінкою з надлишків гемоглобіну;
• порушення ковтання;
• еректильну дисфункцію у чоловіків - виявляється не тільки на тлі кризів, але переходить в хронічну форму, викликана зниженою концентрацією оксиду азоту в плазмі, порушенням м`язового і судинного тонусу.
• підвищену стомлюваність;
• задишку, серцебиття;
• локальні ознаки тромбофлебіту (почервоніння ділянки шкіри над веною, припухлість, болючість при пальпації, підвищення температури);
• при огляді пацієнта лікар може відзначити збільшені печінку і селезінку, особливо важливий цей ознака для діагностики розвитку в них тромбозів, інфарктів.

Хронічний перебіг хвороби сприяє розвитку:

• легеневої гіпертензії з тромбозами в гілках легеневих судин;
• хронічної ниркової недостатності, викликаної відкладенням продукту розпаду гемоглобіну (гемосидерина) в ниркових канальцях, тромбозом судин з утворенням мікроінфарктів;
• високої чутливості до країни, що приєднується інфекції.

Ці синдроми стають найбільш ймовірними причинами летального результату.

Лабораторна діагностика

Діагноз хвороби Маркіафави-Мікеле ставиться після досконального обстеження в гематологічних центрах, мають можливість проведення специфічних тестів і аналізів.

У периферичної крові виявляються:

• ерітропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія (стан гноблення загального паростка кров`яних клітин називають панцитопенией);
• ретикулоцитоз;
• зростання рівня гемоглобіну в плазмі;
• зниження вмісту заліза і фолатів.

При дослідженні кісткового мозку виявляють:

• ознаки активації еритропоезу (виробництва еритроцитів) за рахунок скупчення клітин-попередників (нормобластов, плазматичних і тучних клітин);
• знижена кількість гранулоцитів і мегакаріоцитів;
• ділянки крововиливів, скупчення гемолізованих еритроцитів в синусах;
• на стадії придушення кровотворення видно зони жирового переродження, спустошення.

Обидві проби перевіряють «виживання» еритроцитів зразка крові, поміщеного в слабкий розчин. Проба Хема позитивна при руйнуванні 5% і більше, а Хартмана - 4% і більше.

Тест Кумбса проводиться для виключення зв`язку з аутоімунним механізмом руйнування клітин, він від`ємний при нічний гемоглобинурии.

Забарвлення сечі говорить про значному вмісті в ній оксигемоглобина

Дослідження сечі показало, що одним з початкових ознак нічний гемоглобинурии є ранкова і нічна порції сечі, пофарбовані в темно-червоний колір. Згодом зібрана сеча поділяється на шари:

• зверху рідина прозора, але зберігає фарбування;
• знизу визначаються частки відмерлих клітин органічного походження.

Від яких захворювань слід відрізняти нічну гемоглобинурию?

Диференціальна діагностика пароксизмальної нічний гемоглобинурии проводиться з іншими, схожими за клінічним перебігом анемії, перш за все з гемолітична анемія аутоімунного типу і апластичної.

Спільними ознаками є:

• різке зниження кількості еритроцитів;
• ретикулоцитоз;
• наявність жовтяниці;
• лихоманка;
• підвищення концентрації вільного білірубіну;
• схильність до тромбоутворення;
• помірне збільшення печінки і селезінки.

При анеміях немає високих цифр гемоглобіну в плазмі крові, уробіліну в сечі. Негативні лабораторні тести Хема, Хартмана, але позитивна проба Кумбса.

Значно ускладнена діагностика, якщо захворювання протікає у вигляді тимчасових кризів на тлі гострої форми мієлобластний лейкозу, еритромієлоз, остеоміелосклероз, метастатичного ураження кісткового мозку при злоякісних пухлинах.

Еритроцитарна маса зберігається в холоді в спеціальних упаковках

лікування

До теперішнього часу немає ефективного способу припинення розпаду еритроцитів. Залишається тільки використовувати замісну можливість і переливати пацієнтові відмиту еритроцитарної масу донорів.

Використовувана для переливання кров повинна зберігатися в замороженому стані не менше тижня з метою повного знищення в ній лейкоцитів. Потрапивши до пацієнта, вони можуть стати причиною загострення гемолізу через підвищену сенсибілізацію і активації комплементу.

При частих переливаннях все ж можливе утворення протівоерітроцітарних антитіл. Таким хворим подальшу трансфузию проводять після декількох процедур відмивання еритроцитів фізрозчином і перевірки донорської крові за допомогою реакції Кумбса.

Число переливань зазвичай призначається не менше п`яти, але залежить від тяжкості стану хворого і реакції на лікування.

Для стимулювання правильного гемопоезу використовують Неробол (анаболічний гормональний препарат) курсами до трьох місяців. При цьому можлива зміна функціонального стану печінки.

З метою лікування і попередження тромбоутворення застосовують Гепарин з подальшим переходом на підтримуючі дози антикоагулянтів непрямої дії.

Для компенсації втрат заліза призначають препарати в таблетках.

Показанням до видалення селезінки може бути різке збільшення, ознаки інфаркту. Спленектомія проводиться рідко.

Для захисту печінки призначаються препарати гепатопротекторної дії. Іноді допомагає стероидная терапія.

Препарат вводиться тільки внутрішньовенно крапельно

В останні роки з`явилася інформація про застосування лікарського препарату Екулізумаб (Соліріс), виготовленого з моноклональних антитіл. Судячи за наявними повідомленнями, він блокує гемоліз, здатний протистояти комплементу крові. Препарат вважається найдорожчим в світі ліками. Його дія і негативні ефекти недостатньо вивчені.

Нічнагемоглобінурія поки не має специфічного лікування. Навіть при достатній підтримуючої терапії хворі живуть близько п`яти років після початку хвороби. Профілактики не існує. Всім варто дотримуватися правильного поведінки при роботі і вимушеному контакті з токсичними сполуками.