Апластична анемія - причини, симптоми, лікування.

апластична анемія є важким захворюванням крові, при якому розвивається пригнічення всіх паростків кісткового мозку. Причини захворювання різні - від генетичної схильності до шкідливої дії іонізуючого випромінювання і різних хімічних сполук. Клінічно захворювання проявляється анемічним, тромбоцитопенічна синдромом, а також вираженими інфекційними ускладненнями.

Діагноз виставляється виходячи з клінічної картини, аналізів крові і пункції кісткового мозку. Лікування в більшості випадків передбачає пересадку здорових стовбурових клітин. Ефективність лікування залежить від безлічі факторів, основними з яких є антигенна сумісність стовбурових клітин донора і реципієнта, внутрішні резерви організму реципієнта, якість посттрансплантаційного ведення хворого та ін. Прогноз захворювання швидше негативний зважаючи на складність знаходження відповідного донора кісткового мозку, високого числа ускладнень з боку імунної системи хворого, високої частоти розвитку інфекційних ускладнень і гострої поліорганної недостатності.

Цікаві факти

• У тілі дорослої людини міститься в середньому 25 - 30 х 10¹² еритроцитів, що приблизно дорівнює 2 кг.
• Кістковий мозок виробляє в середньому 10 мільярдів еритроцитів в годину.
• Завдяки особливій формі і структурі еритроцит проходить через судини шириною 0,5 - 0,7 мкм.
• Вперше ідея про пересадку кісткового мозку виникла в кінці 19 століття і успішно здійснилася в 1968 р в США.

Що таке еритроцити, лейкоцити і тромбоцити?

Незважаючи на те, що під анемією прийнято мати на увазі зниження концентрації еритроцитів і або гемоглобіну в периферичної крові, в разі апластичної анемії крім опису еритроцитів необхідно коротко охарактеризувати лейкоцити і тромбоцити, оскільки при даному типі анемії відбувається пригнічення всіх трьох кровотворних паростків.

еритроцити

Еритроцити, або червоні кров`яні тільця, є найбільш численними клітинами крові. Вони являють собою без`ядерні клітини в формі двояковогнутого диска. При розгляді під мікроскопом вони виглядають як кола з проясненням посередині. Існують певні показники нормального стану еритроцита. В першу чергу, форма еритроцита, згадана вище. Змінена форма еритроцита часто вказує на певні види спадкових анемій. Наявність в крові змінених червоних кров`яних клітин різної форми називається пойкилоцитозом.

Діаметр еритроцита перебуває в межах 7,2 - 7,5 мкм. Збільшення або зменшення діаметра може свідчити на користь певних видів анемій. Присутність в периферичної крові еритроцитів з різним діаметром іменується анизоцитозом.
Середній обсяг еритроцита дорівнює 90 мкм³. Тривалість життя еритроцита складає 90 - 120 днів. Фізіологічна норма кількості еритроцитів і концентрації гемоглобіну залежить від статі. У чоловіків - 3,9 - 5,2 х 10¹² Л-у жінок - 3,7 - 4,9 х 10¹² Л. Рівень гемоглобіну у чоловіків коливається в межах 130 - 160 г л, у жінок - 120 - 150 г л.

Особливості структури еритроцита
Всередині еритроцита, а точніше, в осередках цитоскелета (комплекс білків, які забезпечують підтримку форми клітини) Міститься речовина під назвою гемоглобін. Підраховано, що в одному еритроциті може перебувати від 280 до 400 мільйонів молекул даної речовини. Гемоглобін є білковий комплекс, що складається з білка глобіну і гема (складна молекула, в центрі якої розташовується залізо). Основною функцією гемоглобіну є перенесення молекул кисню до тканин і видалення з них вуглекислого газу. Існує кілька різновидів гемоглобіну (Hb). Гемоглобін А (HbA) Є найбільш чисельною фракцією (95 - 98%) І являє собою звичайний гемоглобін, що знаходиться в кровоносній системі дорослої людини. Гемоглобін А2 (HbA2) Є структурною модифікацією стандартного гемоглобіну і відрізняється деякими особливостями, що проявляються в несприятливих умовах середовища. Його кількість дорівнює 2 - 3% від загального пулу еритроцитів. Гемоглобін F (HbF) - Фетальная фракція, у дорослих практично відсутня (1 - 2%), Однак превалює у новонароджених дітей (70 - 90%). До кінця першого року життя еритроцити, що містять фетальний гемоглобін, руйнуються, а їх місце займають еритроцити, заповнені дорослим HbA.

Мембрана еритроцита складається з подвійного шару ліпідів, пронизаних білками, які виконують функцію транспорту іонів і підтримки оптимального електролітного рівноваги. На поверхні клітинної мембрани розташовується особливий шар гликопротеидов, який має назву гликокаликс. Різні молекули, що входять до його складу, грають роль рецепторів і антигенів гістосумісності, що відрізняють еритроцит від інших клітин організму. За приблизними підрахунками на поверхні червоних кров`яних тілець знаходиться як мінімум 250 видів різних антигенів, найбільш вивченими з яких є антигени системи АВ0 і резус-фактора. Відповідно до системи АВ0 еритроцити поділяються на 4 групи, а по резус-фактору розрізняють дві групи. Дані групи виключно важливі при переливанні крові або еритроцитарної маси від донорів до реципієнтів.

За системою АВ0 розрізняють 4 групи крові:

• відсутність агглютиногенов на поверхні еритроцитів;
• присутність агглютиногенов А;
• присутність агглютиногенов В;
• присутність агглютиногенов А і В.

За резус-фактору розрізняють 2 групи крові:

• резус-позитивна (у 85% населення);
• резус-негативна (у 15% населення).

Однак навіть при переливанні крові пацієнтам з однаковою групою крові по обох групах антигенів трапляються анафілактичніреакції. Даний феномен пояснюється несумісністю крові донора і реципієнта по іншим типам антигенів. З огляду на різні комбінації між ними, ймовірність переливання абсолютно ідентичною групи крові мізерно мала. Практично зі стовідсотковою ймовірністю можна стверджувати, що, скільки на планеті людей, стільки і груп крові.

Гликокаликс на поверхні мембрани здорового еритроцита має ще одну важливу особливість - негативний заряд. Завдяки тому, що поверхня всіх еритроцитів носить однаковий заряд, згідно із законами фізики відбувається їх взаємне відштовхування. Більш того, ендотеліоцити (клітини, що вистилають внутрішню поверхню кровоносних судин) Також мають негативний заряд. Таким чином, запобігає злипання еритроцитів між собою і їх прикріплення до стінок судин, що, в свою чергу, знижує ймовірність утворення тромбів. Відповідно, при порушенні метаболізму еритроцитів або при пошкодженні ендотелію судин зростає ризик утворення тромбів.

Відмінною особливістю еритроцитів є їх вражаюча здатність проникати через судини, діаметр яких менше діаметра еритроцита в 2 - 3 рази. З цією метою в процесі дозрівання еритроцита відбувається руйнування його ядра і більшості органел. Властивість еритроцита змінювати свою форму називається деформуємість і забезпечується стійкою роботою цитоскелета клітини. Цитоскелет є системою поздовжніх внутрішньоклітинних білків, які, шикуючись певним чином, надають клітині необхідну форму і сприяють її активного пересування. Основними структурами цитоскелету є мікротрубочки і мікрофіламенти, а білки, з яких вони складаються, називаються актин, міозин і тубулін. При необхідності подовження і звуження еритроцита для проходження через вузький посудину відбувається активне нагнітання в нього іонів кальцію, під дією яких відбувається перестроювання цитоскелету. Після проходження вузької зони відбувається вихід кальцію з клітини, що призводить до відновлення його форми.

Однак в певних випадках пластичність цитоскелета еритроцитів може погіршуватися, приводячи до сповільненого їх проходженню по микроциркуляторному руслу і навіть застреванию. При проходженні через селезінку еритроцити зі зниженою деформуємість затримуються в її судинах і знищуються клітинамимакрофагальної системи. Найбільш частими причинами, що призводять до цього, є високі показники гемоглобіну при еритреми, підвищена жирність крові і вихід її температури за межі оптимальних величин.

Як і будь-яка жива клітина, еритроцит потребує поживних речовинах для підтримки працездатності. Цікаво те, що клітини, які переносять кисень в усі куточки тіла людини, не потребують ньому і відповідно не споживають його в процесі транспортування. Освіта молекул АТФ (аденозинтрифосфат), Що є паливом для більшості ферментних систем клітини, відбувається анаеробним, тобто безповітряним шляхом. Таким чином, еритроцити абсолютно не чутливі до нестачі кисню, однак можуть страждати від зниження рівня глюкози в крові.

Крім функції газообміну еритроцити виконують ще ряд важливих функцій:

• підтримання кислотно-лужної рівноваги крові - за допомогою карбонатної буферної системи, другий за важливістю в організмі.
• визначення реології крові - за допомогою зміни чисельності клітинних елементів крові по відношенню до рідкої частини.
• гемостаз - участь в утворенні тромбу в місці пошкодження судинної стінки.
• участь в імунних процесах - за допомогою специфічних рецепторів до імуноглобулінів і комплементу на мембрані еритроцита.

Дозрівання і старіння еритроцита
Первинною клітиною, з якої відбувається зростання і диференціювання еритроцита, є стовбурова Мультіпотентная клітина. З усіх клітин організму вона володіє найбільш високим потенціалом до поділу і найширшим спектром можливостей до диференціювання. Іншими словами, вона є кліткою попередницею всіх тканин організму, і тому рівень її диференційованості прирівнюється до нульового. При стимуляції маловивченими наукою медіаторами дана клітина трансформується в тотипотентних клітини, здатність яких до розмноження також велика, а рівень диференційованості вище. Згодом при подальшій диференціювання тотипотентних клітини утворюється колонієутворюючих одиниць еритроцитарного ряду, інакше іменована еритроцитарних паростком, що є безпосереднім і першим попередником червоних кров`яних тілець.

У міру дозрівання клітини склад її органел значно змінюється, середа з кислою стає нейтральною, а потім лужної. Ці зміни відповідають стадіях проерітробласта і еритробластів. Безпосереднім попередником еритроцита є Ретикулоцит. Дана клітка на початку свого розвитку розташовується в кістковому мозку протягом 24 - 30 годин, після чого виходить в кровоносне русло і дозріває протягом 36 - 44 годин. Відмінною особливістю даних клітин є більший розмір у порівнянні з еритроцитом, скупчення розпався ядра у вигляді невеликих включень, незначна синьо-фіолетова смугастість. У міру повного дозрівання ретикулоцитів його розмір зменшується за рахунок видалення з клітини залишків ядра і органел, пов`язаних з синтезом речовин. Місце, що звільнилося займається молекулами гемоглобіну, що розташовуються в осередках цитоскелету. У сформованому еритроциті ще протягом деякого часу відбувається синтез гемоглобіну з залишкових ланцюгів матричної РНК. У міру її розпаду все синтетичні процеси завмирають, і еритроцит переходить в режим повноцінної роботи і паралельного підтримки життєздатності.

Регуляція росту і диференціювання всіх клітин еритроїдного ряду здійснюється при безпосередньому впливі еритропоетину. Дана речовина є одним з гормонів, що синтезуються нирками. Точкою його дії є проерітробласт. Регулювання здійснюється за механізмом зворотного зв`язку. Іншими словами, при зниженні кількості еритроцитів або гемоглобіну в периферичної крові відбувається компенсаторний викид еритропоетину і навпаки - при високій концентрації гемоглобіну та еритроцитів освіту еритропоетину призупиняється. Еритропоетин стимулює зростання, розмноження і диференціювання клітин еритроїдного ряду, безпосередньо впливаючи на них. Непряма регуляція швидкості еритропоезу (процес утворення еритроцитів в кістковому мозку) Здійснюється за допомогою фактора стовбурових клітин, інтерлейкіа-3, вітаміну В12, мікроелементів (цинк, мідь, залізо, селен та ін.), Гормонів (соматостатин, тироксин, кортикостероїди і статеві гормони).

Після 90 - 120 днів ферментні системи еритроцита поступово зношуються, в результаті чого розміри еритроцита зменшуються, а вміст гемоглобіну залишається без істотних змін. В результаті відбувається відносне підвищення в`язкості цитоплазми, при якому відносна концентрація гемоглобіну становить 360 - 380 г л. Зростає і щільність еритроцита, від якої потерпають в зниженні його деформируемости. При проходженні через вузькі судини селезінки старі непластичні еритроцити застряють в них, поглинаються і руйнуються макрофагами.

лейкоцити

Лейкоцити, або білі кров`яні тільця, спочатку були виділені в окрему підгрупу, оскільки містили ядро і не мали власної забарвлення. Даний тип клітин підрозділяється на безліч видів за формою і виконуваної функції. Їх діяльність можна резюмувати в забезпеченні активних і пасивних імунних реакцій організму. На поверхні лейкоцитів знаходяться два комплексу гістосумісності. Перший зберігає інформацію про власні тканинах організму, перешкоджаючи їх руйнування. Другий містить інформацію про антигени чужорідних речовин, які коли-небудь потрапляли в організм, для того щоб при зустрічі негайно їх атакувати.

Лейкоцити мають здатність самостійно пересуватися в напрямку збільшення концентрації певної речовини. Такий рух називається хемотаксисом. Речовинами, що притягають лейкоцити, є біологічно активні сполуки, що вивільняються при руйнуванні будь-яких інших лейкоцитів в процесі боротьби з патогенними бактеріями, найпростішими, грибками і вірусами, потрапили в організм. Фізіологічна норма лейкоцитів 4 - 9 х 10⁹ Л.

Тривалість життя лейкоцитів різноманітна і залежить переважно від функції, яку виконує клітина. В середньому вона коливається від декількох десятків днів до декількох десятків років. Освіта лейкоцитів відбувається в червоному кістковому мозку із загального лейкоцитарного паростка. Первинне навчання, в процесі якого лейкоцити набувають перший комплекс гістосумісності, здійснюється в тимусі. Вторинне навчання, в процесі якого лейкоцити набувають другий комплекс гістосумісності, здійснюється в периферичних лімфатичних вузлах.

тромбоцити

Тромбоцити є третьою і останньою різновидом клітинних елементів крові. Відразу ж слід зазначити, що тромбоцити не є самостійними клітинами. Їх утворення відбувається також в червоному кістковому мозку з клітин, які називаються мегакариоцитами. Мегакаріоцит є найбільш великий кровотворний паросток в порівнянні з еритроцитарних і лейкоцитарним. У діаметрі він може досягати 20 - 25 мкм. У центрі Мегакаріоцити розташовується велике ядро. У цитоплазмі синтезується великий спектр біологічно активних речовин, які згодом стають вмістом тромбоцита. Клітинна мембрана утворює безліч виростів, краї яких постійно відриваються. Мембрани відірвалися фрагментів змикаються, утворюючи те, що, по суті, і є тромбоцитів.

Тромбоцит виконує переважно функцію гемостазу - збереження цілісності кровоносноїрусла. Він перший серед інших клітинних елементів реагує на пошкодження судинної стінки і утворює первинний тромб, до посилення якого згодом залучаються лейкоцити і еритроцити. Розташовуючись безпосередньо над судинним дефектом, тромбоцити формують дрібну мережу, в яку потрапляють еритроцити і лейкоцити. Таким чином утворюється згусток. У міру закриття згустком всієї пошкодженої поверхні тромбоцити виділяють певні речовини, що призводять до стягання мережі і ретракції згустку. При цьому з нього видаляється більшість рідини, а сам тромб стає щільніше.

За даними останніх досліджень виявлено ще одна найважливіша функція тромбоцитів, яка полягає в стимуляції процесів росту і регенерації тканин в пошкодженій області. Таким чином, тромбоцит відіграє роль не тільки в забезпеченні гемостазу, але ще і в зростанні і функціональному відновленні пошкоджених тканин. Фізіологічна норма тромбоцитів знаходиться в межах 180 - 320 х 10⁹ Л.

Що таке апластична анемія?

Апластична анемія є патологічним станом організму, при якому знижується кількість всіх трьох типів клітин крові (еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів) Внаслідок уповільнення або повного припинення утворення їх в кістковому мозку.

За походженням апластичні анемії діляться на:

• вроджені;
• придбані.

У більшості випадків спостерігається пригнічення всіх трьох паростків кровотворення, однак клінічно помічено, що в різні фази хвороби може спостерігатися більш виражене пригнічення якогось одного з паростків. На підтвердження цього було проведено ряд експериментів, в результаті яких було продемонстровано різне по вираженості ефекту вплив різноманітних несприятливих чинників на кістковий мозок.

За переважного ураження кістковомозкових паростків виділяють:

• пригнічення одного кровотворного паростка (еритроцитарного, лейкоцитарного або тромбоцитарного);
• пригнічення двох кровотворних паростків;
• пригнічення трьох кровотворних паростків.

Причини апластичної анемії

Причини апластичної анемії розрізняються при вродженої та набутої анемії. Відповідно причини, деякі анемії є частково оборотними. Іншими словами, при зниженні інтенсивності факторів, що ушкоджують кістковий мозок, може статися часткове відновлення кровотворення.

Найбільш поширеним видом вродженої апластичну анемію є анемія Фанконі. Безпосередньою причиною захворювання є підвищена чутливість ДНК клітин до ушкоджують агентам. Дане захворювання успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Це означає, що, для того щоб воно проявилося, необхідно, щоб у обох батьків присутній дефект причинного гена. Лише тільки в подібному випадку ймовірність розвитку клінічних ознак захворювання у дитини становить приблизно 25%. Відповідно, запобігти дане захворювання можна, якщо заздалегідь знати, що в роду обох батьків були хворі даним типом анемії, і застерегти цю пару від зачаття дитини.

Розрізняють такі причини придбаних апластичні анемій:

• іонізуюче випромінювання;
• лікарські засоби (декаріс, анальгін, левоміцетин, тетрациклін, бутадіон та ін.);
• хімічні сполуки (пестициди, бензол);
• захворювання (вірусні гепатити А, В і С, вірус Епштейн-Барр, цитомегаловірус, вірус герпесу, ВІЛ, парвовирус В19 та ін.).
• гормональні порушення з боку яєчників, щитовидної шелези і вилочкової залози.

Деякі шкідливі агенти безпосередньо впливають на кістковий мозок (іонізуюче випромінювання, хімічні і лікарські речовини). Інші впливають опосередковано через аутоімунні механізми (вірусний гепатит В).

Механізм розвитку апластичної анемії

На сьогоднішній день в науковому світі існують кілька теорій, що описують механізм розвитку апластичної анемії. Цікаво те, що всі теорії є повністю доведеними, і, тим не менш, не завжди можуть пояснити пригнічення кісткового мозку в тому чи іншому конкретному випадку.

Розрізняють такі теорії патогенезу апластичної анемії:

• стромальна;
• аутоиммунная;
• передчасний апоптоз.

стромальна теорія

Доведено, що ріст і дозрівання клітин кісткового мозку неможливий без впливу факторів, що виробляються стромою. Строма є скупченням сполучнотканинних клітин, що утворюють свого роду «скелет» або «ложе» в якому залягають клітини кісткового мозку. Строма виробляє такі речовини як ІЛ (інтерлейкіни) 1, 3 і 6 і фактор стовбурових клітин. Дані речовини направляють розвиток клітин попередників в тому чи іншому напрямку на різних стадіях їх розвитку.

У 15 - 20% випадків апластичні анемій причинного їх розвитку стає недостатнє формування і виділення стромальних факторів росту. З цієї причини диференціювання клітин крові зупиняється на певній стадії розвитку. В кістковому мозку при спеціальному дослідженні можна виявити скупчення попередників клітин крові. У периферичної крові відзначається збільшення еритропоетину, який в нормі впливає на строму кісткового мозку.

аутоіммунна теорія

В біоптатах кісткового мозку в більшості випадків виявляються вогнища скупчення клітин Т-кілерів, моноцитів, фактора некрозу пухлин альфа і гамма-інтерферонів, що вказують на запальний механізм розвитку апластичні анемій. При більш детальному вивченні клітин кістковомозкових паростків було виявлено відсутність на їх поверхні певного білково-вуглеводного комплексу, що кодується геном PIG-A. Мутація даного гена призводить до відсутності синтезу вищевказаного комплексу. Внаслідок цього не відбувається інактивації системи комплементу - одного їх ланок імунного захисту організму. В результаті імунітет сприймає власні клітини як чужорідні і прагне їх знищити. Чим більше популяція мутованих клітин по відношенню до здорових, тим більш виражено порушення синтезу клітин кісткового мозку.

Теорія передчасного апоптозу

Апоптоз є фізіологічним процесом, при якому відбувається самостійне руйнування клітин з певними мутаційними аномаліями або клітин, що зжили відведений йому термін. За допомогою апоптозу організм захищається від накопичення мутацій і викликаних цим ускладнень переважно пухлинного походження. Однак апоптоз може стати і патологічним процесом, коли буде приводити до передчасного саморуйнування клітин. Причина передчасного апоптозу полягає в мутації гена, який синтезує білок Р-450.

Незважаючи на існування кількох успішних теорій розвитку апластичні анемій, в науковому світі як і раніше ведуться численні дослідження в даному напрямку. Однак для практикуючого лікаря, і тим більше для пацієнта, пошук механізму, за яким відбувається розвиток захворювання, практично ніколи не має сенсу. Це пов`язано з тим, що на сьогоднішній день не існує більш-менш ефективних препаратів, крім стероїдних гормонів, здатних уповільнити прогресію анемії або хоча б частково її компенсувати. До того ж, найбільш ефективним лікуванням сьогодні є трансплантація кісткового мозку. Тому вивчення механізму розвитку апластичної анемії має виключно науковий інтерес.

Симптоми апластичної анемії

Класичні симптоми апластичної анемії вписуються в наступні синдроми:

• анемічний;
• геморагічний;
• токсико-інфекційний.

Анемічний синдром проявляється:

• змішаної задишкою, виникає при помірній і незначному фізичному навантаженні;
• підвищеною стомлюваністю;
• потемніння і мушками перед очима;
• запамороченням;
• нудотою;
• тахікардією і аритміями;
• появою систолических анемічних серцевих шумів і ін.

Геморагічний синдром проявляється:

• повільної зупинкою кровотеч;
• частими носовими кровотечами;
• рясними місячними;
• шкірними крововиливами;
• тромбоцитопенічна пурпура;
• кровотечею ясен;
• легко утворюються синцями та ін.

Токсико-інфекційний синдром проявляється:

• слабким імунним статусом організму;
• тяжким перебігом легких вірусних захворювань;
• повільним загоєнням ран;
• нагноєнням подряпин і ін.

Відео: Рак крові. Апластична анемія виліковна!

На окрему увагу заслуговують вроджені форми апластичні анемій, оскільки володіють деякими особливостями, що дозволяють в ранньому віці запідозрити дане захворювання і в міру можливості вплинути на його перебіг.

анемія Фанконі

Рідкісна вроджена апластична анемія з важким перебігом, диагностируемая у віці від 4 до 10 років. Вражає з однаковою частотою чоловічу і жіночу стать. Розвивається через високу схильність ДНК клітин тіла, і кісткового мозку зокрема, до різного роду мутацій. Клінічно проявляється трьома перерахованими вище синдромами. Ступінь вираженості симптомів хвороби має хвилеподібний характер з періодами ремісій і загострень. Відзначається високий ризик розвитку злоякісних пухлинних процесів.

До 80% хворих народжуються з такими тілесними аномаліями:

• З боку м`язово-кісткової системи - додаткові, відсутні або зрощені пальці, недорозвинення або відсутність лопаток, незарощення твердого неба (вовча паща, заяча губа), Відсутність вушних раковин, деформація хрящів носа, додаткові хребці, сколіоз та ін.
• З боку нервової системи - мікроенцефалія або аненцефалія, макроцефалия, спинномозкові грижі, сліпота, глухота, міастенія, парапарези і тетрапарез, розумова відсталість.
• З боку сечостатевої системи - недорозвинення або відсутність нирок, додаткові нирки, нирковий полікістоз, S-подібна нирка, підковоподібна нирка (зрощення одного з полюсів) Ектопія сечоводів, екстрофія (виворіт) Сечового міхура, агенезія (відсутність розвитку) матки, дворога матка, повне зрощення дівочої пліви, анорхія (відсутність яєчок), Агенезія уретри і пеніса і ін.
• З боку серцево-судинної системи - незарощення овального отвору і міжпередсердної перегородки, відкритий Баталов проток, стенози аорти на різних рівнях, інверсія магістральних судин серця та ін.
• З боку травної системи - стенози і аневризми кишечника, дивертикулез, атрезія кишечника (сліпо закінчується кишечник), Бронхопіщеводний свищі на різних рівнях.

У 75% пацієнтів спостерігається шкіра відтінку кави з молоком. Зустрічаються і вітіліго - ділянки шкіри зі збільшеною або зменшеною пігментацією. Єдиним способом підтримки життя хворого є переливання відсутніх компонентів крові. З цієї причини через 4 - 5 років хвороби шкіра пацієнтів набуває сіруватого відтінку через надлишок заліза при руйнуванні еритроцитів. У випадках, коли вроджені аномалії сумісні з життям, як лікування допускається пересадка кісткового мозку. Проте, прогноз захворювання несприятливий. Більшість пацієнтів помирають в середньому в вік 7 років.

Анемія Даймонда-Блекфена

Даний тип анемії вважається парциально пластичним, оскільки проявляється пригніченням виключно еритроцитарного паростка кісткового мозку без залучення лейкоцитарного і тромбоцитарного паростків. Захворювання носить сімейний характер і може проявитися, якщо хоча б один з батьків хворий ім. Оскільки захворювання є аутосомно-домінантним, то ймовірність прояву коливається в межах 50 - 100% в залежності від комбінації генів батьків.

Безпосередня причина захворювання - низька чутливість клітин кісткового мозку до еритропоетину. Клінічно спостерігається тільки анемічний синдром. Помічено висока ймовірність розвитку гострих лейкозів. У більшості випадків визначаються антитіла до ерітрокаріоцітов, тому часто ефективним виявляється иммуносупрессивное лікування. Підтримуючу терапію здійснюється за допомогою регулярних переливань еритроцитарної маси.

Діагностика апластичної анемії

Клінічна картина захворювання може в значній мірі орієнтувати лікаря в напрямку анемії, однак діагноз повинен бути підтверджений або спростований за допомогою лабораторних аналізів і параклінічних досліджень.

Найбільш цінними додатковими дослідженнями є:

• загальний аналіз крові (ОАК);
• біохімічний аналіз крові (БАК);
• стернальная пункція;
• трепанобиопсия.

Загальний аналіз крові

Дані загального аналізу крові при апластичної анемії свідчать на користь панцитопении (зниження кількості всіх трьох типів клітин кісткового мозку). Зменшення кількості лейкоцитів спостерігається переважно за рахунок зниження гранулоцитів (нейтрофіли, еозинофіли і базофіли). Таким чином, відносно збільшується відсоток лімфоцитів і моноцитів у лейкоцитарній формулі. На різних стадіях захворювання можуть бути виявлені запальні ознаки в тій чи іншій мірі.

Орієнтовними показниками ОАК при апластичної анемії є:

• гемоглобін (Hb) - Менше 110 г л (норма 120 - 160 г л). Зменшення за рахунок зниження числа еритроцитів.
• еритроцити - 0,7 - 2,5 х 10¹² Л (норма 3,7 х 10¹² л). Зниження кількості зрілих еритроцитів.
• ретикулоцити - менше 0,2% (норма 0,3 - 2,0%). Зниження кількості молодих форм еритроцитів.
• Кольоровий показник - 0,85 - 1,05 (норма 0,85 - 1,05) Свідчить про нормохромного характер анемії (вміст гемоглобіну в еритроциті в межах норми).
• гематокрит (Ht) - Менше 30 (норма 35 - 42 у жінок і 40 - 46 у чоловіків). Співвідношення клітинного складу крові до її рідкої частини. Спостерігається явне зменшення частки клітин в периферійній крові.
• тромбоцити - Менше 35 проміле або 100 х 10⁹ Л. Зниження кількості тромбоцитів.
• лейкоцити - 0,5 - 2,5 х 10⁹ Л (норма 4 - 9 х 10⁹ л). Виражена лейкопенія за рахунок зниження числа гранулоцитів (нейтрофіли, еозинофіли і базофіли).
• паличкоядерні - 0 - 2% (норма менше 6%). Зниження вироблення молодих форм лейкоцитів.
• сегментоядерні нейтрофіли - 0 - 40% (норма 47 - 72%). Зниження кількості зрілих форм нейтрофілів.
• мієлоцити - 0 - 2% (в нормі відсутні). В умовах гранулоцитопении і нашарування бактеріальної інфекції спостерігається більш виражений, ніж зазвичай, зсув лейкоцитарної формули вліво з появою клітин попередників лейкопоезу.
• еозинофіли - 0 - 1% (норма 1 - 5%). Зниження кількості еозинофілів.
• базофіли - 0% (норма 0 - 1%). Поодинокі або повна відсутність базофілів.
• лімфоцити - Більше 40% (норма 19 - 37%). Чисельна кількість лімфоцитів залишається в нормі. За рахунок зниження фракції гранулоцитів спостерігається відносний лімфоцитоз (збільшення частки лімфоцитів в крові). Вкрай виражений лімфоцитоз може спостерігатися при нашаруванні вірусних інфекцій.
• моноцити - Більше 8% (норма 6 - 8%). Кількість моноцитів незмінно і знаходиться в межах норми. моноцитоз (збільшення частки моноцитів в крові) Пояснюється зниженням процентної частки гранулоцитів в лейкоцитарній формулі.
• Швидкість осідання еритроцитів - Більше 15 - 20 мм год (норма до 10 мм / год у чоловіків і до 15 мм / год у жінок). Даний показник відображає ступінь вираженості запальної реакції в організмі.
• анізоцитоз - Наявність в крові еритроцитів різного розміру.
• пойкилоцитоз - Наявність в крові еритроцитів різної форми.

Біохімічний аналіз крові

Деякі види біохімічних аналізів крові можуть акцентувати увагу лікаря на відхиленнях у організмі, які побічно вписуються в три перерахованих вище анемічних синдрому.

Орієнтовними показниками БАК при апластичної анемії є:

• сироваткове залізо більше 30 мкмоль л (норма 9 - 30 мкмоль / л). Збільшення сироваткового заліза на тлі частих переливань крові. Високий ризик розвитку гемохроматоза.
• еритропоетин більше 30 МО л (норма 8 - 30 МО / л у жінок і 9 - 28 МО л у чоловіків). Збільшення еритропоетину відбувається з двох причин. По-перше, не відбувається його споживання клітинами еритроцитарного паростка. По-друге, компенсаторно посилюється його синтез в відповідь на анемію.
• НBs-АГ і анти HBcor імуноглобуліни G - Позитивні (в нормі - негативні). Даний аналіз свідчить про наявність вірусного гепатиту В. У ряді випадків цей вірус провокує розвиток аутоімунної реакції проти клітин кісткового мозку.
• С-реактивний білок - Більше 10 - 15 мг л (норма 0 - 5 мг л). Виявляється при запальної реакції на тлі ослабленого імунітету.
• тимолова проба - Більше 4 (норма 0 - 4). Виявляє ознаки запалення при ослабленому імунітеті.

стернального пункція

Даний вид дослідження використовується з метою візуалізації клітин кісткового мозку і їх процентного співвідношення. Пункція здійснюється в процедурному кабінеті з застосуванням стерильного інструментарію та знеболюючих препаратів, переважно інгаляторнимі дії. Обробка місця проколу здійснюється поперемінно кількома антисептичними розчинами. Пацієнт перебуває в положенні лежачи на спині. Для пункції використовуються спеціальні широкі голки з обмежувачем глибини введення. Шприц і поршень повинні забезпечувати достатній рівень компресії, тому краще використовувати скляні шприци з залізним поршнем. Класично прокол здійснюється в тілі грудини на рівні 2 - 3 ребра повільними обертальними рухами до відчуття провалу. Різке прорив підвищує ризик зісковзування голки з грудини і поранення органів грудної порожнини. Після відчуття провалу голка фіксується однією рукою, а другою рукою проводиться тракція стрижня шприца. Забір пунктата здійснюється до позначки 0,3 - 0,5 мм, після чого голку витягують, а отвір заклеюють лейкопластиром. При відсутності пунктату в місці проколу пункцію виконують повторно на кілька сантиметрів нижче. Після пункції пацієнт повинен продовжувати перебувати в горизонтальному положенні під наглядом медичного персоналу ще протягом 30 хвилин.

Після вилучення шприца виконується його спорожнення на кілька предметних стекол, з яких згодом будуть виготовлені 10 - 15 мазків. Мазки фіксуються, фарбуються і досліджуються згідно з відповідними методиками. Результат дослідження іменується мієлограма. Мієлограма відображає фактичний і відносний клітинний склад кісткового мозку.

При апластичної анемії мієлограма буде мізерною, кількість клітинних елементів значно знижено. Камбіальні клітини еритроцитарного і лейкоцитарного ряду поодинокі або відсутні. Мегакаріобласти відсутні. У рідкісних випадках при пункції трапляється зустріти згруповані вогнища підвищеної проліферації клітин як компенсаторну реакцію здорового кісткового мозку на анемію. Така мієлограма може збити з пантелику, оскільки свідчитиме на користь відсутності апластичної анемії і тому буде псевдонегативну.

трепанобиопсия

Трепанобиопсия є способом вилучення частини кісткового мозку з крила клубової кістки пацієнта. Перевага даної процедури над стернальной пункцией полягає в можливості забору більшої кількості матеріалу зі збереженням його структури. Більша кількість матеріалу зменшує ймовірність помилково негативні результати апластичної анемії, а вивчення структури кісткового мозку дозволяє крім цитологічного дослідження (Мієлограма) Провести ще і гістологічне.

При трепанобиопсии пацієнт знаходиться в положенні лежачи на животі. Голки для проведення даної процедури схожі з голками при стернальной пункції, але більше в розмірах. Знеболювання і техніка забору матеріалу ідентична вищеописаної. Результати трепанобиопсии повторюють результати стернальной пункції. Додатково до цього визначається збільшення процентної частки строми по відношенню до кровотворних клітин, а також збільшення частки жовтого неактивного кісткового мозку по відношенню до червоного активному.

За допомогою аналізу крові та результатів трепанобиопсии можливе визначення ступеня тяжкості апластичної анемії.

Апластична анемія середньої тяжкості визначається наступними показниками:

• гранулоцити менше 2,0 х 109 л;
• тромбоцити менше 100 х 109 л;
• ретикулоцити менше 2 - 3%;
• гіпоплазія кісткового мозку на трепанобиопсии.

Відео: Анемія .Симптоми .Причина .Леченіе

Апластична анемія важкого ступеня визначається наступними показниками:

• гранулоцити менше 0,5 х 109 л;
• тромбоцити менше 20 х 109 л;
• ретикулоцити менше 1%;
• аплазія кісткового мозку на трепанобиопсии.

Апластична анемія вкрай важкого ступеня визначається наступними показниками:

• гранулоцити менше 0,2 х 109 л;
• тромбоцити поодинокі або відсутні;
• ретикулоцити поодинокі або відсутні;
• аплазія кісткового мозку на трепанобиопсии.

Лікування апластичної анемії медикаментами

Лікування апластичної анемії є складним і комплексним процесом. У початкових стадіях захворювання застосовуються різні курси терапії глюкокортикоїдних гормонами і цитостатиками з метою зниження імунної реактивності організму. У більшості випадків подібний підхід дає тимчасові позитивні результати, оскільки механізм розвитку апластичної анемії багато в чому пов`язаний з аутоімунними реакціями.

Медикаменти є невід`ємною частиною лікування апластичної анемії. Найбільш часто використовуються три групи препаратів - імунодепресанти (дексаметазон, метилпреднізолон і ін.), Цитостатики (циклофосфан, 6-меркаптопуріл, циклоспорин А, метотрексат, имуран і ін.) і антибіотики (цефалоспорини, макроліди, азаліди, хлорхінолони і ін.). Рідше можуть використовуватися препарати для корекції артеріального тиску, порушень перистальтики мікрофлори кишечника, ферментні препарати і ін.

Імуносупресори можуть бути використані у вигляді монотерапії лише в початкових стадіях захворювання і в процесі діагностики. Цитостатики при апластичної анемії можуть застосовуватися в комбінації з імуносупресорами. Також важливим їх призначенням є очищення концентрату стовбурових клітин від домішок злоякісних клітин. Антибіотики застосовуються у всіх стадіях захворювання з метою лікування супутніх інфекційних ускладнень, що виникають на тлі ослабленого або навіть відсутнього імунітету.

Операція при апластичної анемії

У міру прогресування панцитопении виникає необхідність в трансплантації кісткового мозку - єдиного радикального способу лікування апластичної анемії. Проблема полягає в тому, що для пересадки необхідний донор, який надасть кістковий мозок сумісний або хоча б частково сумісний антигенним складом з кістковим мозком реципієнта. Знаходження донора може зайняти тривалий час, яким хворий в більшості випадків не має. У таких випадках пацієнту здійснюються переливання цільної донорської крові або її компонентів з метою підтримки компенсованого стану його здоров`я.

В даному розділі необхідно вказати, що операція, як така, проводиться тільки донору кісткового мозку. Реципієнт не оперує. Протягом десятиліть з моменту першої трансплантації кісткового мозку в 1968 році вивчалися різні способи введення в організм хворого стовбурових клітин. З усіх методів найбільш ефективним виявилося внутрішньовенне їх введення. Саме з цієї причини в подальшому операція при апластичної анемії буде іменуватися трансплантацією стовбурових клітин.

Існують наступні види трансплантації стовбурових клітин:

• алогенна трансплантація кісткового мозку;
• алогенна трансплантація периферичних стовбурових клітин крові;
• аутологічної трансплантація пуповинної крові;
• аутологічної трансплантація кісткового мозку;
• аутологічної трансплантація периферичних стовбурових клітин крові;
• сінгенная трансплантація кісткового мозку.

Алогенна трансплантація кісткового мозку

Даний вид лікування має на увазі витяг кісткового мозку донора і трансплантацію його хворому реципієнту. Виконання даної процедури є технічно складним процесом і передбачає дотримання певних правил.

В першу чергу донор повинен бути сумісний з організмом реципієнта за трьома антигенів в двох комплексах гістосумісності HLA. В результаті очікується повне подібність донора і реципієнта по 6 антигенів. Мінімальним порогом, при якому може здійснитися трансплантація є збіг по 4 з 6 антигенів, проте в цьому випадку ризики різного роду ускладнень зростають у декілька разів. За приблизними підрахунками тільки в 30% випадків серед найближчих родичів хворого відшукуються донори, повністю сумісні з усіх 6 антигенів. Не має значення ні вік, ні стать донора. Наймолодшим донором у світі був чотиримісячна дитина з вагою тіла 3,6 кг.

Операція з вилучення кісткового мозку є модифікацією трепанобиопсии з деякими змінами. В першу чергу це втручання значно більш болісно, тому обов`язково використання загальної або епідуральної анестезії. Використовуються голки володіють великим діаметром. Пункція виконується від 10 до 20 разів на гребінець кожної клубової кістки. Кількість забирається матеріалу значно вище і становить 10 - 15 мл на кілограм маси тіла донора. Таким чином, у донора вагою 70 кг буде взято кількість кісткового мозку рівне 700 - 1050 мл. Ускладнення після подібної процедури розвиваються менш ніж в 1% випадків. Переважна більшість ускладнень пов`язано з анестезією і гострої серцевою недостатністю при масивної крововтрати.

Надалі отриманий кістковий мозок повільно переливається в організм реципієнта за допомогою внутрішньовенного доступу. Однак подібні випадки досить рідкісні, і частіше кістковий мозок виходить зі спеціальних банків-сховищ біологічних матеріалів. Дані банки поповнюються донорами по всьому світу. На сьогоднішній день налічується більше 50 національних банків-сховищ біологічних матеріалів і понад 4 мільйони донорів по всьому світу. Після виділення кісткового мозку його необхідно зберегти на тривалий час. Для цього він поміщається в спеціальний розчин, який не утворює кристалів льоду при заморожуванні і розморожуванні. Темпи охолодження дорівнюють 3 градусам в хвилину. При температурі -85 градусів стовбурові клітини зберігаються протягом 6 місяців. При температурі -196 градусів стовбурові клітини зберігаються протягом десятків років. При необхідності використання стовбурові клітини розморожуються при температурі 44 - 45 градусів.

Перед введенням суспензії стовбурових клітин проводиться їх обробка цитостатиками з метою знищення домішки злоякісних клітин. Тривалий період після трансплантації пацієнт повинен отримувати інтенсивну імуносупресивну терапію з метою запобігання відторгнення трансплантата та інших небажаних імунних реакцій.

Алогенна трансплантація периферичних стовбурових клітин крові

Незважаючи на те, що найбільш поширеним способом добування стовбурових клітин з організму донора є вищеописана операція, в останні роки активно досліджується метод отримання стовбурових клітин з периферичної крові. Його суть полягає у відділенні певний видів клітин за допомогою фізичного явища, званого лейкаферезу, з подальшою фільтрацією крові в спеціальних клітинних сепараторах. В даному випадку джерелом стовбурових клітин є донорська кров. Після вилучення вона збагачується рекомбінантними факторами зростання, що призводить до прискорення темпів поділу стовбурових клітин і збільшення їх кількості.

Такий метод має ряд переваг. По-перше, його побічні ефекти такі ж, як при звичайному паркані донорської крові. По-друге, не страждає кістковий мозок донора, який при операції повинен відновлюватися протягом як мінімум півроку. По-третє, після трансплантації здобутих таким чином стовбурових клітин рідше розвиваються побічні імунні реакції.

Аутологічної трансплантація пуповинної крові

У деяких пологових будинках в останні роки з`явилася можливість збереження пуповинної крові, узятої з плаценти безпосередньо після пологів і перев`язування пуповини дитини. Така кров вкрай багата стовбуровими клітинами. Консервація пуповинної крові проводиться таким же чином, як описано вище, і зберігається протягом багатьох років в банках-сховищах біологічних матеріалів. Збереження крові проводиться на випадок виникнення у її господаря захворювань крові в майбутньому, в тому числі і апластичної анемії. Стовбурові клітини, отримані з такої крові, не викликають реакції відторгнення трансплантата і знаходяться в недалекому доступі. Недолік подібних послуг полягає тільки у високій вартості, оскільки зміст комірки в подібному банку на сьогоднішній день під силу тільки людям з достатком набагато вище середнього рівня.

Аутологічної трансплантація кісткового мозку

Даний спосіб має на увазі вилучення кісткового мозку у пацієнта до захворювання крові або в момент повної клінічної ремісії з метою подальшого його використання у разі появи необхідності. Зберігання кісткового мозку здійснюється аналогічним чином. Конфлікт несумісності стовбурових клітин донора і реципієнта виключається, оскільки донор і реципієнт є однією і тією ж особою.

Аутологічної трансплантація периферичних стовбурових клітин крові

При даному виді трансплантації пацієнтові пересідають стовбурові клітини, добуті з його ж крові до розвитку захворювання крові. Конфлікт антигенної несумісності також виключається.

Сінгенная трансплантація кісткового мозку

Трансплантація стовбурових клітин виробляється від донора, яким є гомозиготний (однояйцевих) Близнюк хворого. Антигени на поверхні клітин їх організмів ідентичні, тому такий трансплантат не викличе реакції відторгнення і прирівнюється до АУТОЛОГІЧНОЇ.

Після проведеної пересадки стовбурових клітин пацієнт повинен перебувати під пильним контролем медичного персоналу. Обов`язково проведення активної імуносупресивної терапії. Низький імунітет хворого має на увазі його перебування в спеціалізованих стерильних палатах із замкнутою системою вентиляції, бактеріальними фільтрами і т. П. Перед тим як увійти в палату медичний персонал повинен бути одягнений в стерильні костюми і пройти через санпропускник.

Ускладнення трансплантації кісткового мозку

Ускладнення трансплантації кісткового мозку поділяються на такі групи:

• інфекційні ускладнення;
• реакція «трансплантат проти організму хазяїна»;
• реакція відторгнення трансплантата;
• відмова життєво важливих органів.

інфекційні ускладнення

Розвиток ускладнень такого роду характерно як для донора кісткового мозку, так і для пацієнта, якому він пересідає. Нагноєння післяопераційної рани у донорів розвивається досить рідко через невеликого розміру пункцій отворів. Проте, при попаданні в них анаеробних бактерій існує ризик розвитку важкого вторинного остеомієліту. Інфекційні ускладнення у реципієнта кісткового мозку відбуваються через інтенсивної імуносупресії, яка виробляється з метою успішного приживлення стовбурових клітин. На тлі зниження імунітету приєднуються різні бактеріальні інфекції, які повинні бути лечени високими дозами антибіотиків широкого спектра.

Реакція "трансплантат проти організму хазяїна»

Суть даного ускладнення полягає в конфлікті імунних клітин організму господаря зі щойно сформованих імунними клітинами донорських стовбурових клітин. При цьому донорські лімфоцити виявляють виражену агресію по відношенню до лімфоцитів господаря. Клінічно це проявляється рясною висипом, шкірними буллами, виразками, порушенням функцій шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної системи і т. д.

Дане ускладнення розвивається виключно при пересадці кісткового мозку або стовбурових клітин від аллогенного донора. При пересадці власних, заморожених раніше стовбурових клітин, таке ускладнення не розвивається. Дане ускладнення відбувається при повній сумісності кісткового мозку донора і реципієнта за всіма 6 антигенів в 30% випадків. При часткової сумісності ризик такого ускладнення зростає до 80%. З метою профілактики даної патологічної реакції застосовуються цитостатики. Найбільш часто препаратом вибору є циклоспорин А в парі з одним з наступних препаратів - метотрексат, имуран або глюкокортикоїди (дексаметазон, метилпреднізолон і ін.)

Реакція відторгнення трансплантата

Дане ускладнення розвивається, коли імунна система організму господаря визначає донорські стовбурові клітини як загрозу і прагне їх знищити. Воно характерно при пересадці донорських стовбурових клітин. При пересадці власних клітин таке ускладнення виключається. У хворих з апластичну анемію реакція відторгнення трансплантата розвивається в 20% випадків, тобто у кожного п`ятого пацієнта. При підозрі на даний процес до того ж до кортикостероїдів призначаються рекомбінантні фактори росту, що збільшують темпи зрощення тканин.

Відмова життєво важливих органів

Трансплантація кісткового мозку є важким випробуванням для всіх органів і систем організму. Високі дози медикаментів, зокрема цитостатиків, надають руйнівну дію на тканини печінки, нирок, ендокринних залоз і ін. При виснаженні захисних резервів органів припиняється їх функціонування. Найбільш часто спостерігається розвиток гострої печінкової недостатності і ниркової недостатності. Драматизм такого ускладнення полягає в тому, що в більшості випадків єдиним методом лікування є пересадка уражених органів від донорів. Але з огляду на те, що причина відмови органів залишається невирішеним, пересадку здорового органу здійснювати не можна, так як він через короткий час таким же чином вийде з ладу.

Прогноз при апластичної анемії

Прогноз при апластичної анемії багато в чому залежить від термінів виявлення захворювання. При ранньому виявленні існує можливість більш активного втручання в перебіг захворювання. При більш пізньому виявленні шанси на одужання зменшуються.

Вроджена апластична анемія Фанконі в більшості випадків вкрай важко піддається лікуванню, оскільки кістковий мозок ніколи не був здоровим і, відповідно, дуже складно відновлюється. Наявність вроджених аномалій розвитку сильно обмежує показання до пересадки кісткового мозку таким пацієнтам. У більшості випадків хворі гинуть в дитячому віці від аномалій розвитку або інфекційних ускладнень.

Придбані апластичні анемії мають більш сприятливий прогноз, оскільки в деяких випадках є оборотними після припинення дії шкідливого чинника на кістковий мозок.

Застосування методів консервації пуповинної крові, стовбурових клітин кісткового мозку і периферичної крові підвищує шанси на повне одужання до 75 - 80%.