Прямі та непрямі антикоагулянти

Практично всі пацієнти, які страждають від хвороб серця, повинні вживати особливих ліки, що розріджують кров. Всі ці препарати можна розділити на 2 основних види: антикоагулянти прямої дії і антагоністи вітаміну К (непряме дію). Як же розібратися, в чому відмінність між цими підвидами і який механізм їх впливу на організм?

Особливості застосування антикоагулянтів непрямої дії

Антикоагулянти непрямої дії порушують процес синтезу факторів згортання в печінці (протромбіну і проконвертина). Їх ефект проявляється через 8-12 годин після введення і триває від декількох днів до двох тижнів. Найважливіша перевага цих препаратів в тому, що вони мають накопичувальний ефект. Антагоністи вітаміну К (друга назва непрямих антикоагулянтів) більше 50 років використовуються для первинної та вторинної профілактики тромбоемболії. Саме вітамін К є невід`ємною частиною процесу коагуляції.

Антагоністами вітаміну К називають непрямі антикоагулянти

Варфарин та інші похідні кумарину - найбільш часто використовувані антикоагулянти непрямої дії. АВК (скорочена назва антагоністів вітаміну К) мають безліч обмежень, тому самостійно їх прийом починати не варто. Правильну дозу може підібрати тільки кваліфікований лікар на підставі результатів аналізів. Регулярний контроль показників крові має велике значення для своєчасної коригування дозування. Тому потрібно мати на увазі, що якщо лікар призначив приймати варфарин 2 рази в день, то самостійно зменшувати або збільшувати дозу заборонено.

Перелік непрямих антикоагулянтів і механізм їх дії

Список антикоагулянтів непрямої дії очолює варфарин (інша торгова назва «Кумадіна»). Це одне з найпопулярніших ліків, яке призначають для запобігання виникнення згустків крові. Менш популярні препарати-антагоністи вітаміну К - синкумар, аценокумарол і дикумарол. Механізм дії цих ліків ідентичний: зменшення активності поглинання вітаміну К, що призводить до виснаження вітамін К-залежних факторів згортання крові.

Пацієнти, які приймають варфарин і антикоагулянти-синоніми, повинні обмежувати щоденне вживання вітаміну K з їжею і харчовими добавками. Раптові зміни в рівні вітаміну К в організмі можуть значно збільшити або зменшити ефект антикоагулянтної терапії.

Недоліки антагоністів вітаміну К

Варфарин - справжній «старожітель» фармацевтичного ринку

До кінця 2010 року антагоніст вітаміну К (варфарин) був єдиним пероральним антикоагулянтом, схваленим всесвітньою організацією здоров`я, для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з неклапанною ФП і лікування венозної тромбоемболії. За півстоліття фармацевти детально вивчили ефективність препарату, а також чітко визначили недоліки і побічні ефекти.

До найпоширеніших можна віднести:

• вузьке терапевтичне вікно (для отруєння достатньо випити мінімальну кількість таблеток);
• взаємодія з продуктами, багатими на вітамін K (прийом таблеток в поєднанні з щоденним вживанням зелених овочів може призвести до гіперкаліємії);
• затримка антикоагулянтного ефекту (це означає, що між початком терапії і отриманням перших результатів повинно пройти декілька тижнів). Для профілактики венозного тромбозу такий термін є занадто тривалим;
• необхідність частого моніторингу стану крові і коректування дози;
• можливість виникнення синців і кровотеч.

Що може вплинути на ефект від прийому антагоністів вітаміну К?

На антикоагулянтний ефект АВК можуть істотно вплинути такі фактори:

• вік;
• підлога;
• маса тіла;
• існуюча дієта;
• прийом трав`яних добавок;
• прийом інших ліків;
• генетичні хвороби.

Переваги та недоліки антикоагулянтних препаратів прямої дії

За останні 6 років на фармацевтичному ринку з`явилися нові прямі антикоагулянти. Вони є альтернативою антагоністів вітаміну К для лікування тромбоемболії і профілактики тромбозу. Прямі пероральніантикоагулянти (ППА) представляють собою більш ефективний і безпечний аналог антагоністів вітаміну К.

Прямі антикоагулянти - єдина альтернатива антагоністів вітаміну К

Популярність ППА серед кардіологів і пацієнтів не дивна, адже серед переваг можна відзначити:

• швидкий початок дії;
• відносно короткий період напіврозпаду;
• наявність специфічних агентів-антидотів (може бути корисним при лікуванні гострих ішемічних інсультів, а також для усунення постінсультних негативних симптомів);
• фіксовану дозування;
• відсутність прямого впливу дієтичних добавок на щоденну дозу препарату;
• відсутність необхідності в проходженні регулярного лабораторного контролю крові.

Торгові назви прямих антикоагулянтів і механізм їх дії

Класифікація препаратів прямої дії трохи більше обширна. Дабігатрану етексилат (торгова назва «Прадакса») - це прямий інгібітор тромбіну. Даний препарат був першим прямим пероральним антикоагулянтом серед схвалених медичним співтовариством. Буквально протягом кількох років до переліку прямих антикоагулянтів були додані інгібітори ривароксабана (ксалерто і едоксабан). Тривалі клінічні випробування показали високу ефективність перерахованих вище препаратів в профілактиці інсульту та лікування тромбозів. ППА мають явні переваги перед варфарином, а найголовніше, препарати можуть бути введені без регулярного моніторингу показників крові.

Прадакса - найбільш досліджений антикоагулянт прямої дії

Механізм дії ППА значно відрізняється від механізму антагоністів вітаміну К. Кожен антикоагулянт прямої дії містить в складі невеликі молекули, які вибірково зв`язуються з каталітичною ділянкою тромбіну. Оскільки тромбін сприяє коагуляції шляхом перетворення фібриногену в нитки фібрину, дабігатран створює ефект блокування цих ниток.

Додаткові ефективні механізми прямих антикоагулянтів включають дезактивацію тромбоцитів і зменшення активності згортання крові. Період напіврозпаду цієї групи препаратів становить 7-14 годин, час виникнення терапевтичного ефекту коливається від одного до чотирьох годин. Прямі антикоагулянти акумулюються в печінці з утворенням активних метаболітів і виводяться з організму з сечею.

Також в якості антикоагулянтів використовуються два типи гепаринів - позафракційний (НФГ) та низькомолекулярний (НМГ). Нізкофракціонний гепарин використовується для профілактики і лікування легкого тромбозу протягом декількох десятиліть. Недоліки НФГ в тому, що він має змінний антикоагулянтний ефект, а також обмежену біодоступність. Низькомолекулярний гепарин отримують з нізкофракціонного шляхом деполімеризації.

Низькомолекулярний гепарин має питомий молекулярно-масовий розподіл, яке визначає його антикоагулянтну активність і тривалість дії. Перевага НМГ в тому, що можна досить легко розрахувати необхідну дозування, а також не боятися важких побічних ефектів. З цих причин саме низькомолекулярний підвид гепарину застосовується в більшості лікарень світу.

Як антикоагулянту використовують розчин гепарину

Послідовність і регулярність має важливе значення для ефективного лікування прямими антикоагулянтами. Так як препарати цього типу мають короткий період напіврозпаду, пацієнти, які пропускають прийом дози навмисно або випадково, наражаються на ризик тромбозу або виникнення неадекватної коагуляції. З огляду на, що позитивний ефект від прийому ППА швидко зникає при припиненні надходження препарату в організм, вкрай важливо дотримуватися прописаний лікарем графік прийому.

Чи можна комбінувати антикоагулянти прямої і непрямої дії?

Як вже стало зрозуміло, антикоагулянти використовуються з лікувальною і профілактичною метою при серцевих нападах, стенокардії, емболії судин різних органів, тромбозі, тромбофлебіті. При гострих станах зазвичай призначають антикоагулянти прямої дії, які забезпечують негайний ефект і перешкоджають згортання крові. Через 3-4 дні (за умови успішності первинного лікування) терапію можуть посилити антикоагулянтами непрямої дії.

Комбінована антикоагулянтна терапія також проводиться перед операціями на серці та судинах, при переливанні крові, а також для профілактики тромбозу. Лікування комбінацією з різних видів антикоагулянтів має проводитися під постійним контролем медичних працівників. У зв`язку зі збільшенням частоти нападів стенокардії і пароксизмальної миготливої аритмії, при лікуванні двома видами препаратів одночасно, постійно контролюється наявність осаду в сечі, швидкість згортання крові і рівень протромбіну в крові.

Комбінована антикоагулянтна терапія повинна відбуватися під контролем медиків

Лікування комбінацією різних антикоагулянтів протипоказано при:

• геморрагическом діатезі;
• захворюваннях, що супроводжуються зниженням згортання крові;
• під час вагітності;
• порушення функції печінки і нирок;
• злоякісних новоутворень;
• виразкової хвороби.

Також необхідно терміново перервати комбіновану терапію при появі крові в сечі.

Як визначити ефективність від прийому антикоагулянтів?

Непрямі коагулянти легко виявити в крові і навіть виміряти їх ефективність. Для цього розроблено спеціальний показник під назвою «міжнародне нормалізоване відношення».

1. Людина, яка не приймає непрямі антикоагулянти, матиме МНО трохи нижче 1.
2. Пацієнт, який приймає варфарин, матиме МНО між 2,0 і 3,0. Побачивши такі високі показники, медики будуть готові до того, що може виникнути раптова кровотеча.
3. Показник МНО між 1 і 2 вкаже на те, що хворому може загрожувати розвиток ішемічного інсульту.
4. При МНО 4 і вище існує найбільший ризик незгортання крові і розвитку геморагічного інсульту.

Аналіз крові на МНО показовий при терапії непрямими антикоагулянтами

Але аналіз крові на МНО не дасть об`єктивних показників, якщо пацієнт приймає прямі антикоагулянти. Найбільшою проблемою, пов`язаною з новітніми прямими антикоагулянтами, є відсутність надійного способу оцінки їх ефективності. Лікарі можуть дізнатися час зупинки кровотечі, але немає ніякого показника, який би оцінив наявність антикоагулянтного впливу. Наприклад, це дуже важливо при лікуванні пацієнтів, які надійшли в швидку допомогу в несвідомому стані. Якщо в медичній карті не вказано жодної інформації про прийом хворим антикоагулянтів з прямою дією, оперативно виявити їх в крові досить складно.

Що робити при передозуванні?

Незважаючи на всі перераховані вище переваги, лікарі все ж стурбовані відсутністю конкретних антидотів для використання, в разі якщо виникла передозування. Щоб не допустити такого важкого стану, лікарі дотримуються наступних правил:

• знижують дозу епобаксана вже після 7 днів застосування;
• ксалерто вимагає зниження дози після курсу довжиною в 21 день.

На даний момент при виникненні небезпечних для життя кровотеч, в тому числі викликаних непрямими антикоагулянтами, пацієнту вводиться свіжозаморожена плазма, концентрат протромбінового комплексу, а також Фітонадіон.

Фітонадіон - один з небагатьох антидотів до антикоагулянтів

Фармакологія і механізм дії кожного антидоту відрізняються. Для різних антикоагулянтів будуть потрібні різні дози і стратегії введення антидотів. Тривалість курсу і дозування антидотів розраховується залежно від того, як пацієнт реагує на вже введені препарати (бувають випадки, коли деякі антидоти не тільки зупиняють кровотечу, але і активізують агрегаціютромбоцитів).

Показники смертності при прийомі ППА і АВК

У пацієнтів, які отримували прямі антикоагулянти для профілактики ускладнень хвороб серця, зареєстровано більшу кількість раптових кровотеч, але в той же час більш низькі показники смертності, в порівнянні з пацієнтами, які отримували анагоністи вітаміну К. Не потрібно робити висновок про те, що наявність кровотеч яким -то чином допомагає зменшити показники смертності.

Такі суперечливі результати пов`язані з тим, що більшість досліджень проводяться в умовах стаціонару. Все кровотечі, які виникають тоді, коли пацієнт перебуває в лікарні і отримує прямі антикоагулянти через крапельницю, дуже швидко купіруються кваліфікованим медичним персоналом і не призводять до летального результату. А ось непрямі антикоагулянти хворий найчастіше приймає без нагляду лікарів, що і призводить до більш високого показника летальних випадків.